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哺乳动物体细胞的增殖极限一直存在争议,根据海佛烈克极限,由于每次分裂导致的端粒缩短,人类细胞分裂的极限是50-60次。
CD8+ T细胞可以保持静息态许多年,但仍然能够在几分钟内激活分化程序,并进行快速大量的细胞分裂,这也是适应性免疫特异性和记忆性的基础。但是,T细胞是否具有时间上的寿命极限或者细胞分裂次数极限呢?
近日,来自美国明尼苏达大学的David Masopus研究团队在Nature上发表题为Functional T cells are capable of supernumerary cell division and longevity的文章,他们通过三次异质性免疫接种策略在小鼠体内激活T细胞,并移植到新个体中,然后迭代重复该过程,在超过10年的时间里,连续51次的免疫接种,T细胞仍然具有响应免疫刺激的能力,并且在增殖过程中细胞并不会失去控制转变成癌细胞。
为了研究这个问题,研究人员设计了一套实验,可以在超越物种寿命的基础上研究T细胞的分裂极限问题。
具体来说,他们将CD45.1+的小鼠进行3次异质性免疫接种处理(分别是第一次新泽西亚型水疱性口炎病毒VSVnj,第二次是表达印第安纳亚型VSV核蛋白的牛痘病毒VVn,第三次是印第安纳亚型水疱性口炎病毒VSVind),每次免疫间隔时间大于60天,这样会导致特异性长寿记忆CD8+ T细胞的产生。然后他们将这些CD8+ T细胞从小鼠脾脏和淋巴结中分选出来,移植到同类系CD45.2+受体小鼠体内,然后再对受体小鼠进行同样的3次间隔时间大于60天的异质性免疫接种。
虽然小鼠只能最多活1100天,但是通过这种方法,他们总共进行了51次免疫接种,总实验时间持续约10年,在这10年间,CD45.1+ T细胞类群从来没有失去过免疫后扩增的能力。因此,T细胞的扩增潜力不受原始细胞年龄或者免疫刺激次数的限制。
值得注意的是,每次免疫间大于60天的间隔时间是很重要的,如果间隔时间只有7天,则会导致T细胞扩增潜力的快速衰退。
他们将这样处理得到的T细胞称为迭代刺激的T细胞(ITSC),ITSC的端粒长度仍然可以维持,而且即使分裂很多年,依然不会失去细胞周期的控制而转化成癌细胞。迭代的免疫刺激会诱导ITSC表观重塑、基因表达和蛋白表达的变化,并且也会表现出细胞耗竭和细胞衰老的标记物,但是它们仍然可以维持其增殖能力和免疫功能,在体外,它们仍然可以响应刺激产生干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF)效应细胞因子;在体内,也仍然具有抵抗微生物感染的能力。
总的来说,这项研究提出,T细胞的寿命可以超越其宿主本身,并可能具有无限增殖的能力,并且在不断地增殖过程中,这些T细胞并不会失去控制转变成癌细胞。
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