MSS魔咒又破除！pMMR胰腺癌患者获益K药+乐伐PD1+多靶药持续打破M

　　原标题：MSS魔咒又破除！pMMR胰腺癌患者获益K药+乐伐，PD1+多靶药持续打破MSS/pMMR免疫无效禁锢

　　MSI/MMR是免疫治疗的预测指标，在消化道癌种中检出率较高。按对免疫治疗的疗效，分为免疫非常敏感的MSI-H/dMMR型，但这类患者的占比非常低，5%-10%左右；以及对免疫疗效极差的MSS/pMMR稳定型，此类占据了肿瘤患者中的主体，有多差，部分研究中显示，单药免疫去治疗MSS型结直肠癌，有效率为0，即使PDL1阳性也不能缓解。因此，如何攻破此类免疫“冷”肿瘤的免疫僵局，运用好PD1/PDL1如此好的药物，成为了长久以来研究的重点。幸运的是，今年曝出了几例通过联合手段成功处理的案例，免疫无效禁锢有望攻破！

　　2017年3月，1位55岁女性出现间歇性腹痛，有高血压病史（口服非洛地平缓释片），胃溃疡1年，痔疮多年。腹部彩超提示可能为胰腺癌，CT提示多发肝转移、肺转移。患者被诊断为胰腺癌cT4N1M1（伴肝肺转移）。免疫组化提示MLH1 (+), MSH2 (+), MSH6 (+++), PMS2 (++)，即pMMR（免疫无效型）。

　　放化疗后，患者腹痛减轻，但因Ⅱ级血小板减少和疲乏而拒绝进一步的化疗。测了基因检测提示ERBB2扩增（20%）和19外显子突变（0.14%）和20外显子突变（0.12%），TMB(14.9mut/Mb)远远高于平均值(2.5mut/Mb)。

　　针对基因检测中HER2扩增的情况，患者随后接受了4次的曲妥珠单抗（第一次8mg/kg d1 Q21d，之后6mg/kg）联合厄洛替尼100mg/Qd治疗，治疗过程中，CA19-9水平有所下降。

　　3个月后，未行放疗的肝转移灶增大，靶向治疗停止。随后患者接受氩氦刀冷冻消融一次，TACE治疗两次。每日口服拉帕替尼750mg，15天后出现间歇性阴道出血。骨盆CT提示盆腔转移伴腹水，患者仅口服云南白药，出血症状略有缓解。经过一个化疗周期(奥沙利铂85 mg/m2 d1 +伊立替康180 mg/m2 d1, Q14d)，患者因体力下降、体重减轻、白细胞减少、II级血小板减少而拒绝继续化疗。

　　随后患者接受K药（100 mg d1, Q21d，8次）联合乐伐替尼（20 mg/Qd，5个月）治疗，令人惊喜的是，患者更换方案后短期内就出现了明显的疗效，原发灶较前缩小27.3%，肝转移灶缩小33.0%，肺转移灶缩小13.2%，盆腔转移灶增大2.4%。疗效评估胰腺肿瘤部分缓解（PR），缩小27.3%；整体疾病稳定，缩小18.4%。治疗5个月后，患者出现严重的肺部感染，联合治疗被迫停止更换为抗感染治疗。

　　CT显示肝脏病灶增大、胸腔积液增多，患者开始静脉滴注T-DM1 200mg，第一次用药后严重肺部感染再次出现。患者再次仅接受抗感染治疗，盆腔病灶增大、胸腔积液增多。肺部感染控制后，对盆腔肿瘤行一次介入治疗。2018年10月22日，患者病情突然恶化并死亡。根据这例患者的中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)提示，NLR作为免疫疗效预测指标证实了免疫治疗使得胰腺肿瘤部分缓解。

　　这是首次报道pMMR晚期胰腺癌对免疫治疗有良好的反应，也是首次报道了bTMB、NLR与胰腺癌改善预后的联系。越来越多的研究证实，MSS/pMMR患者并不是与免疫治疗绝缘，PD-1联合多靶点靶向药已成功突破免疫难关。而PD1联合多靶药这样的组合模式在MSS/pMMR型肿瘤患者中并不是首次被报道，O药+瑞戈非尼的临床研究已经得到确切阳性结果。

　　这是一例非常有趣且值得探讨的病例。患者为晚期胰腺癌伴肝脏转移，经放疗联合两个周期化疗后，身体状况无法耐受进一步常规治疗，处于难治状态。经病理检测为pMMR，经基因检测存在HER2扩增及19和20外显子点突变，高TMB。经抗HER2治疗后肿瘤标志物下降，经K药联合仑伐替尼治疗后病情出现了明显好转，验证了近两年很多研究进展的发现，也给予了我们进一步诊治类似病例和开展相关创新性研究的启示。