EGFR也有免疫春天？！EGFR突变用O药竟可两年以上不复发

　　EGFR一直是免疫治疗不可触碰的“死角”，疗效低不说，还容易引起超进展等不良事件。不过，世界之大无奇不有，近期SCI就发表了一篇EGFR突变成功用O药治疗长达2年以上的案例，不仅长效，而且安全！重点是，患者的PDL1表达还是阴性。到底是什么原因造就了亮眼的疗效？难道EGFR不能用PD1的咒语即将解除？今天就给大家分析这个案例及一篇新研究报道，看看PD1治疗与EGFR之间的奥秘。

　　一72岁男性患者，既往吸烟（48包/年），诊断为局部晚期肺腺癌（cT1bN2M0，IIIA期），EGFR19del阳性，在进行新辅助放化疗（多西他赛+顺铂+46Gy放疗）后做了右肺上叶切除手术。术后12个月出现脑部多发转移灶，遂行伽马刀治疗。又过了13个月，肺部出现多发病灶。由于EGFR19阳性，患者先后接受了多种治疗方案，包括EGFR一代TKI（靶向药）厄洛替尼，卡铂+紫杉醇，多西他赛。其中，厄洛替尼（特罗凯）作为二线个月的部分缓解（PR），耐药后穿插了多西他赛化疗，进展后再次用厄洛替尼治疗了4个月。疾病再次进展时，由于当时3代TKI奥希替尼尚未获批用于临床，因此患者拒绝活检做基因检测。

　　虽然手术标本的PDL1表达检测结果为阴性，但是患者还是接受了PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）作为六线个周期后，影像学CT显示肺部转移灶、纵膈及锁骨下淋巴结肿瘤都几乎消失。目前，患者用O药治疗已经持续了2年以上，并且未见肿瘤复发及严重的免疫相关不良反应。

　　上图为CT下转移性肺肿瘤，纵膈和锁骨下淋巴结肿瘤的情况：图A为O药治疗前，图B为O药治疗两年后。

　　对患者肿瘤组织进一步做病理检查发现，肿瘤组织中浸润了CD8阳性淋巴细胞，以及表达CD68和PDL1的巨噬细胞。其中，CD68阳性的部分巨噬细胞也呈现CD206，而CD206是一种免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAMs）的标志物。

　　上图所示为PDL1阳性的M2巨噬细胞在PDL1阴性肿瘤组织中的情况。左列（A,C,E,G,I）和右列（B,D,F,H,J）分别为200和400倍镜下的免疫组化结果。

　　本案例展示了O药成功在后线del多线耐药患者，虽然肿瘤PDL1表达为阴性，但却发现布满了C8D阳性T淋巴细胞，以及具有免疫抑制能力且表达PDL1的TAMs。目前对于EGFR突变肺癌患者，尚无与PD1疗效正相关的预测指标。然而本案例提示，PDL1阳性的TAMs或许可预测O药的疗效。针对该案例，原作者给了几个看法。

　　免疫治疗并不建议用于EGFR的初始治疗。一项II期研究中PD1单抗K药（pembrolizumab，Keytruda）一线%）EGFR突变肺癌患者，因ORR（客观有效率）只有9%（1/11），试验以失败告终，停止招募。试验当中就算有73%的患者为PDL1高表达（≥50%），也未能获得满意的结果。

　　一项纳入了EGFR-TKI耐药的肺癌患者（n=25），使用O药治疗。亚组分析发现，大量的CD8阳性淋巴细胞及少量的FOXP3阳性肿瘤浸润淋巴细胞，与O药的疗效有关。

　　其他研究显示，免疫抑制型的M2巨噬细胞的存在与肺癌治疗预后更差相关。另外，研究也表明巨噬细胞可以阻碍CD8阳性T细胞到达肿瘤组织及限制PD1单抗在肺鳞癌人体和大鼠细胞模型的疗效。不过，当巨噬细胞的PDL1表达为阳性时，就可能会发生极为有趣的现象。